Сестрите Саманта (Мелиса Барера) и Тара Карпентър (Джена Ортега), както и близнаците Чад (Мейсън Гудинг) и Минди Мийкс (Джазмин Савой Браун) напускат Уудсбъро и започват нова глава от живота си в Ню Йорк. Ужасът обаче ги следва по петите – нов убиец надява маската на Гоустфейс и сякаш не следва нито едно от установените правила. Скоро броят на телата нараства неимоверно, а с всяка следваща жертва, самоличността и мотивите на убиеца изглеждат все по-мъгляви. По всичко изглежда, че този път оцелели няма да има.
Наред с Барера, Ортега, Браун и Гудинг, в Писък 6 завръщане правят Кортни Кокс като емблематичната за франчайза Гейл Удърс, както и Хейдън Пенетиер като фаворитката на феновете от Писък 4 Кърби Рийд. В останалия актьорски състав се включват Дермът Мълруни, Тони Револори, Самара Уивинг и др.
